Hellboy (Jack Kesy) strandet in den 1950ern zusammen mit Bobbie Jo Song (Adeline Rudolph), der neuen Agentin des Bureau for Paranormal Research and Defense, in den Appalachen, wo das Duo über eine abgelegene Siedlung stolpert. Dort treiben Hexen ihr Unwesen, angeführt vom Crooked Man (Martin Bassindale), den Hellboy noch gut aus seiner eigenen Vergangenheit kennt.
Der Halbdämon Hellboy (David Harbour) hat im Kampf gegen das Böse diesmal einen ganz besonderen Auftrag: Mit frisch geschärftem Schwert, seinen blutroten Hörnern und der legendären steinernen Faust muss er der mächtigen Hexe Nimue (Milla Jovovich) und dem Monster Gruagach Einhalt gebieten. Gemeinsam mit anderen mythischen Wesen wollen die beiden Tod und Zerstörung über die Welt der Menschen bringen. Doch um das zu schaffen, brauchen sie noch jemanden: Nämlich keinen geringeren als Hellboy! Im Gegensatz zu seinem gegenwärtigen Ziel, das Böse zu vernichten, war seine einstige Bestimmung, den Weltuntergang herbeizuführen. Doch sein Ziehvater Professor Broom (Ian McShane) holte ihn auf die gute Seite und setzte ihn als Spezial-Agent auf die Monster dieser Welt ein. Hellboy wird von Broom für einen wichtigen Auftrag nach London geschickt. Zeitgleich hinterlässt Nimue eine Schneise der Verwüstung in ganz England. Hellboy und seine Mitstreiter Anna (Sasha Lane) und Ben (Daniel Dae Kim) sehen sich plötzlich nicht nur mit einer völlig neuen Armee der Finsternis konfrontiert, sondern auch mit ihren eigenen Dämonen, die tief in ihnen schlummern...
Im ersten animierten Spielfilm um Hellboy gerät ein ahnungsloser Volkskundeprofessor unter den Einfluss der uralten japanischen Dämonen des Donners und des Blitzes. Als jedoch die “Behörde zur Untersuchung und Abwehr paranormaler Erscheinungen” ein Agententeam auf den Fall ansetzt, landet Hellboy dank eines verwunschenen Samuraischwerts in einer anderen Dimension, die von Geistern, Monstern und wildem Chaos beherrscht wird. Während die pyrokinetisch veranlagte Liz Sherman und der Fischmann Abe Sapien gegen einen reichlich übellaunigen Drachen antreten, muss der verirrte und ziemlich angenervte Hellboy allein den Weg nach Hause finden. Doch selbst wenn er die gefährliche Reise überlebt – was soll er sich noch alles von den beiden rachsüchtigsten und grimmigsten Gestalten der japanischen Sagenwelt gefallen lassen?
Als Hellboy, Liz Sherman und Abe Sapien den Auftrag erhalten, das Rätsel um die von Geistern beherrschte Villa eines publicitysüchtigen Milliardärs zu lösen, decken sie den Plan auf, einen schönen und zugleich monströsen, weiblichen Vampir aus Professor Bruttenholms Vergangenheit wiederauferstehen zu lassen. Doch bevor sie das große Blutbad verhindern können, muss Hellboy Harpyien, Höllenhunden, einem gigantischen Werwolf sowie der grimmigen Göttin Hekate persönlich ins Auge blicken. Und es fragt sich, wie viel soll er sich von einer ungarischen Blut-Gräfin gefallen lassen, bevor er und sein Ziehvater endlich die Seelen der Verdammten rächen können? Allerdings ist mehr als ein Kampf gegen eine Horde ziemlich mies gelaunter Dämonen nötig, damit unsere Helden endlich das Licht am Ende des Tunnels sehen.
Die ewige Waffenruhe zwischen unserer Welt und den unsichtbaren Gefilden der fantastischen Unterwelt hat ein Ende. Die schlafende “goldene Armee” wurde von einem grausamen Herrscher der Finsternis, Prinz Nuada, zu neuem Leben erweckt, und die einzige Chance der Menschheit stellt der rot gehörnte Katzenfreund aus der Hölle dar. Gemeinsam mit seiner Feuer beherrschenden Freundin Liz, dem Tiefsee- Empathen Abe und dem Protoplasma-Seher Johann stellt sich Hellboy den unheimlichen Kreaturen Nuadas entgegen. Mehrere mörderische Zahnfeen, die Horde goldener Krieger, ein buchstäblicher Berg von einem Monster, ein vieläugiger Engel des Todes und ein haushoher Krake sind nur einige der unglaublichen Wesen, die Hellboy zu schaffen machen. Und ganz nebenbei muss er sich auch noch um seine Beziehung zu Liz kümmern und als Geschöpf und Außenseiter beider Welten seinen eigenen Weg finden.
In den 40er Jahren spielten die Nazis mit dunkler Magie herum. Ein alleiertes Einsatzteam konnte die Deutschen unschädlich machen, doch etwas konnte in unsere Welt gelangen: ein roter, gehörnter, kindlicher Dämon mit einer metallenen Linken. Fünf Jahre später ist er ausgewachsen, aber anstatt ein Instrument der Zerstörung zu werden, schlägt er sich auf die Seite der Guten, und arbeitet für die amerikanische Behörde zur Untersuchung paranormaler Vorfälle. Klingt wie eine Mischung aus Men In Black und Akte X.