Hellboy (Jack Kesy) strandet in den 1950ern zusammen mit Bobbie Jo Song (Adeline Rudolph), der neuen Agentin des Bureau for Paranormal Research and Defense, in den Appalachen, wo das Duo über eine abgelegene Siedlung stolpert. Dort treiben Hexen ihr Unwesen, angeführt vom Crooked Man (Martin Bassindale), den Hellboy noch gut aus seiner eigenen Vergangenheit kennt.
Der Halbdämon Hellboy (David Harbour) hat im Kampf gegen das Böse diesmal einen ganz besonderen Auftrag: Mit frisch geschärftem Schwert, seinen blutroten Hörnern und der legendären steinernen Faust muss er der mächtigen Hexe Nimue (Milla Jovovich) und dem Monster Gruagach Einhalt gebieten. Gemeinsam mit anderen mythischen Wesen wollen die beiden Tod und Zerstörung über die Welt der Menschen bringen. Doch um das zu schaffen, brauchen sie noch jemanden: Nämlich keinen geringeren als Hellboy! Im Gegensatz zu seinem gegenwärtigen Ziel, das Böse zu vernichten, war seine einstige Bestimmung, den Weltuntergang herbeizuführen. Doch sein Ziehvater Professor Broom (Ian McShane) holte ihn auf die gute Seite und setzte ihn als Spezial-Agent auf die Monster dieser Welt ein. Hellboy wird von Broom für einen wichtigen Auftrag nach London geschickt. Zeitgleich hinterlässt Nimue eine Schneise der Verwüstung in ganz England. Hellboy und seine Mitstreiter Anna (Sasha Lane) und Ben (Daniel Dae Kim) sehen sich plötzlich nicht nur mit einer völlig neuen Armee der Finsternis konfrontiert, sondern auch mit ihren eigenen Dämonen, die tief in ihnen schlummern...
Die ewige Waffenruhe zwischen unserer Welt und den unsichtbaren Gefilden der fantastischen Unterwelt hat ein Ende. Die schlafende “goldene Armee” wurde von einem grausamen Herrscher der Finsternis, Prinz Nuada, zu neuem Leben erweckt, und die einzige Chance der Menschheit stellt der rot gehörnte Katzenfreund aus der Hölle dar. Gemeinsam mit seiner Feuer beherrschenden Freundin Liz, dem Tiefsee- Empathen Abe und dem Protoplasma-Seher Johann stellt sich Hellboy den unheimlichen Kreaturen Nuadas entgegen. Mehrere mörderische Zahnfeen, die Horde goldener Krieger, ein buchstäblicher Berg von einem Monster, ein vieläugiger Engel des Todes und ein haushoher Krake sind nur einige der unglaublichen Wesen, die Hellboy zu schaffen machen. Und ganz nebenbei muss er sich auch noch um seine Beziehung zu Liz kümmern und als Geschöpf und Außenseiter beider Welten seinen eigenen Weg finden.
In den 40er Jahren spielten die Nazis mit dunkler Magie herum. Ein alleiertes Einsatzteam konnte die Deutschen unschädlich machen, doch etwas konnte in unsere Welt gelangen: ein roter, gehörnter, kindlicher Dämon mit einer metallenen Linken. Fünf Jahre später ist er ausgewachsen, aber anstatt ein Instrument der Zerstörung zu werden, schlägt er sich auf die Seite der Guten, und arbeitet für die amerikanische Behörde zur Untersuchung paranormaler Vorfälle. Klingt wie eine Mischung aus Men In Black und Akte X.