Die Science-Fiction-Serie erzählt die Abenteuer der U.S.S. Orville, einem irdischen Forschungsschiff der „Planetary Union“, das mit einer bunt gemischten Besatzung 400 Jahre in der Zukunft intergalaktische Missionen absolviert. Aber auch persönliche Problem und Befindlichkeiten innerhalb der Crew sorgen für einen abwwechslungsreichen Alltag an Bord der Orville. Denn Planetary Union-Officer und Kapitän des Raumkreuzers Ed Mercer (Seth MacFarlane) hat sich gerade erst von seiner Frau Kelly (Adrianne Palicki) scheiden lassen, weil sie ihn mit einem Alien betrogen hatte. Dummerweise wird ihm ausgerechnet Kelly als Erster Offizier des Schiffes zur Seite gestellt, was für jede Menge Spannungen sorgt.